2021年9月11日，由妙佑医疗国际（Mayo Clinic）、君佑医疗科创研究院联合主办的研究型医院人才培训计划在北京、上海、广州、武汉、成都五地进行了第七次授课。

      来自全国三甲医院的数百名临床研究者与妙佑医疗国际（Mayo Clinic）生物统计学和肿瘤学教授Sumithra J. Mandrekar 博士，妙佑医疗国际（Mayo Clinic）血液科和实验病理科的主任医师及副教授Yi Lin医生，就“多中心临床试验的基石与实践”与“CAR-T疗法：跨越障碍，走向成功”这两个主题进行了学习和讨论。会议现场，中美学者双方思想和经验激烈碰撞，为我们提供了一场尖端医学研究的学术盛宴。

多中心临床试验的基石与实践

“启动临床试验，就像一个小村庄，每个人都在一起工作，有IRB在监督我们，有数据协调中心，有NCI，当然最重要的是，我们真的必须关注我们的患者，确保他们在试验中获得富有成效的体验”

      第一个出场的是妙佑医疗国际（Mayo Clinic）生物统计学和肿瘤学教授Sumithra. Mandrekar 博士，她通过”肿瘤临床试验网络基础建设——Alliance项目案例分析”和“主要研究者在多中心临床试验设计和实施中的作用”的主题演讲为我们剖析了多中心临床试验的基石与实践。Sumithra Mandrekar 博士回顾了多中心临床试验统计和数据管理中心的基础设施组成部分，强调了数据质量和及时数据提交在临床试验检查中的重要性，并介绍了主要研究者在临床试验设计和实行中的角色，内容详尽生动，在场的研究者纷纷表示受益匪浅，有了前车之鉴，对于未来自主完成实践又平添了一份信心。

      Alliance是肿瘤临床试验联盟的缩写，指的是由美国国家癌症研究所（NCI）资助的国家临床试验网络（NCTN）小组。由来自美国和加拿大约1000家医院、医学中心和社区医院的近10000名癌症专科医生组成，是一个包含不同组织的统一、综合的网络，在范围广泛的疾病和不同的患者群体中进行决定性、随机临床治疗试验。Alliance的愿景是联合来自多学科的广泛科学家和临床医生团队，致力于发现、验证和传播有效的癌症预防和治疗策略，从而减少癌症负担。

Alliance数据采集和数据流过程概览

      Sumithra. Mandrekar 博士首先用一张图列出Alliance数据采集和数据流的过程：患者注册数据通过NCI肿瘤患者招募网络（OPEN）门户网站进行输入，各个研究中心报告的临床数据均电子录入Rave中央数据库，标本获取数据通过生物储存系统采集。

病例报告表电子数据库建立

      病例报告表（Case Report Forms）电子数据库的建立分为规范开发、eCRF建库、测试和生产四个模块。其中纸质病例报告表（pCRF）流程非常复杂，因为在任何时间都有数百项研究在进行，每个研究都有不同的纸质病例报告表（pCRF）。Alliance数据中心建立了纸质病例报告表的标准模板（全局库），再由研究团队开会讨论，对模板进行修改和添加，确保满足科研需求。

      测试是推向生产前的重要环节，系统设计了由研究人员进行的单元测试，由统计程序员进行的独立测试，和由统计程序员、数据管理员和统计师共同进行的端到端测试三大测试流程，以确保系统收集的数据是正确的。另外数据库设计中应根据数据录入和试验要求，在Rave中设置预期的文件夹访视目标日期，并指明材料达到预期的标准时间表。

      在数据录入方面，所有患者数据均由各研究点工作人员录入，在研究启动之前创建研究特定的数据提交计划，并可创建研究特定的数据填写指南。在数据录入和数据清洗方面，数据管理员负责审查、清理和质疑由各个中心人员录入Rave的数据，由统计师、研究负责人、中心监查员和现场监查员协助进行质量保证。大家协同作业，确保输入的数据与研究一致。

不良事件报告

      不良事件是重点的数据监测点，严重不良事件的报告由研究点基于研究方案进行报告。NCI新药临床试验在癌症治疗评价计划-不良事件报告系统（CTEP-AERS）进行报告提交和处理。研究负责人获得报告副本，用于二次审查。Rave-CTEP-AERS的整合工作流程可支持不良事件的加速报告。

数据提交和试验监查

      及时的数据提交可以保护患者的权益，同时确保在临床中采集的数据对回答研究问题有帮助。此外，快速识别和纠正任何数据问题可以防止错误在随后的治疗周期和未来的患者中再次出现。

      随着试验进行，越来越多的证据和可行性问题不断积累，临床试验监查在这方面起到了及时纠错的作用。具体的数据监查机制包括患者入组监查、安全性监查、例行报告和疗效监查等。由独立的专家小组，包括医生、统计师、患者权益倡导者、非专业人士组成的数据和安全监查委员会（DSMB）将有访问完整数据的权限并可直接向研究申办方报告。根据机密报告和会议中得到的信息，DSMB可能提出的建议包括继续、暂停或永久终止患者入组，修改研究药物、剂量和（或）计划，放弃或修改一个治疗组，重新设计等。在质量保证方面，由机构绩效评估委员会（IPEC）每两年审查一次机构绩效评估报告，机构查验期间可能要暂停患者入组。

主要研究者在试验设计和实施中的作用

      研究设计阶段，主要研究者会和统计学家、委员会或疾病委员会主席，有时还会包括实验室研究员组成核心团队，反复讨论试验设计中如下图所示的诸多问题。

      对于主要研究者来说，将他们所有的想法和所有信息带给核心研究团队，这种全面的合作是非常重要的，这样才能更好地进行临床试验。

      在临床试验的执行过程中，主要研究者需要与统计和数据中心密切合作，参与概念、方案开发、病例报告表开发、监查、主要/次要终点数据审查和统计分析，以及起草研究结果文章的摘要/初稿以及相关学会报告等。

CAR-T疗法：跨越障碍，走向成功

      本次讲座的第二位嘉宾是来自妙佑医疗国际（Mayo Clinic）血液科和实验病理科的主任医师及副教授Yi Lin医生，她在肿瘤免疫学、免疫疗法和生物标志物开发方面拥有 NIH 资助的实验室和临床研究项目，她的研究一直聚焦在细胞疗法上。 Yi Lin医生就关于如何建立CAR-T疗法的强有力临床研究项目，以及妙佑医疗国际（Mayo Clinic）在新冠疫情期间的CAR-T临床研究实践的经验进行了分享与讨论。

CAR-T疗法：如何建立强有力的临床研究项目

       细胞疗法已经改变了癌症治疗的格局，CAR-T疗法正在全球范围内进行临床试验，并且中国具有最多的CAR-T临床试验数量。CAR-T疗法是个体化的，需要多学科的专业知识。CAR-T最受关注的两个不良反应为细胞因子释放综合征(CRS)和神经系统毒性。

       在妙佑医疗国际（Mayo Clinic），自1950年代建立骨髓移植（BMT）项目开始，细胞治疗已经走过了较长的一个进程。Mayo Clinic拥有提供细胞治疗的专业知识和技术，细胞治疗也符合Mayo Clinic“用最值得信赖的临床专业技术和知识提供无与伦比的治疗体验”的使命。

      虽然CAR-T疗法及细胞治疗十分复杂，但流程改进可提高方案实施的质量和效率。例如使用标准操作流程（SOP）可缩短数据的录入时间，减少每位患者的偏差数。在细胞治疗临床研究项目中，在方案启动和实施过程中都使用确定的SOP。

      妙佑医疗国际（Mayo Clinic）的细胞治疗跨学科小组中包含了来自3个院区的超过100名成员，包含临床、基础及转化、监管等方面的专家，在研究、临床实践和教育上达到统一化。妙佑医疗国际（Mayo Clinic）的CAR-T实践统一化能确保患者在不同院区都获得一致的治疗质量，细胞治疗跨学科小组可提供集中式的方案审查、IRB审查、预算及合同谈判，在各院区之间共享课程和统一流程，以提高质量。此外，在具体的实施过程中发现，接受CAR-T细胞治疗的患者或其照护者有需要适应当前治疗的需求，对患者及照护者进行教育和提供相关信息等干预措施后，可确保获得最佳的患者治疗体验。

      最后，妙佑医疗国际（Mayo Clinic）也是为数不多的可为门诊患者提供CAR-T治疗的医疗机构，这可以提高患者的满意度，同时在专业团队人员数量不变的情况下，也增加了可接受治疗患者的数量。妙佑医疗国际（Mayo Clinic）在此基础又增加了远程监测，来提高患者监测的安全性，并且发现远程监测在实际中可以改善患者的依从性。

CAR-T疗法在新冠肺炎疫情期间的临床研究实践

      在新冠肺炎疫情发生时，妙佑医疗国际（Mayo Clinic）癌症中心临床研究办公室采取了一系列的疫情应对措施，包括关闭初期的临床试验方案、每个疾病组根据实际情况确定哪些方案继续开发或执行、数据协调员在家远程办公、控制现场工作人员数量等。细胞治疗跨学科小组在3个院区统一了CAR-T治疗的新冠疫情应对指南，与新冠肺炎特别工作组合作，并参考了来自FACT、ASTCT和NCCN的最新建议。在新冠肺炎管理相关指南中，明确了CAR-T治疗过程中的新冠病毒检测、基于检测结果的CAR-T治疗延期决策、CAR-T治疗过程中的新冠肺炎治疗，以及CAR-T治疗前后的新冠疫苗接种的问题。在疫情期间，各个院区的领导层每天会根据当前的病例数量和医院病床使用情况进行沟通，细胞治疗团队也定期召开会议，评估人员配备和储备情况，以明确治疗能力的变化情况。

      尽管遭遇了这次疫情，但在2019-2020年间，总体的治疗和研究的数量仍有所增加。地域转诊模式的改变、有效的隔离预防措施、远程监控和视频门诊的使用增加，以及患者的研究访视和研究沟通计划调整，是维持CAR-T治疗效果和患者安全的重要措施。

课间精彩问答

      研究型医院人才培训计划现场的问答环节一直以来都是整个课程的王牌阶段，主办方通过不断的创新，接二连三的打破以往的传统形式，以会议为原点链接中美专家，一同在医疗学术的前线开疆拓土，登峰造极！在这里，主办方特地摘选了部分精彩问答，邀大家身临其境的感受会议现场学术碰撞的魅力。更多课堂讨论内容请查看“君佑科创”公众号。

1. 临床试验数据收集体系和临床诊疗系统的数据收集体系存在重叠和重复工作，如何去优化来达到加速数据收集的目的？

Sumithra J. Mandrekar 博士：临床试验数据和临床诊疗数据确实存在大量重复，但收集方式和格式的不统一，需要重复去输入。美国目前有很多倡议正常进行中，希望将电子病历中的数据进行结构化，使得其可以直接输出到CRF中。比如Alliance内部的倡议中提出了如何组织电子病历中的数据收集的结构，使得其中一些结构化数据元素可以直接从病历中导出，并导入到电子数据库（RAVE）中。

2.细胞因子释放综合征（CRS）不良反应是否会削弱肿瘤治疗效应？如何平衡这两者？

Yi Lin 医生：针对于CRS的干预可能会影响肿瘤治疗效应，因此在实际管理中对于一些轻度的CRS症状如是不需要干预的，但需要消除一些更为严重的CRS症状（干预措施为给予托珠单抗、短期类固醇激素等，这些药物不会影响最佳缓解），目的不仅是防止严重的器官损伤或死亡，而且过度的CRS同时也会消耗掉更多的CAR-T细胞。

3.CAR-T应用于实体瘤目前的瓶颈是什么？妙佑医疗国际（Mayo Clinic）有哪些探索和经验？

Yi Lin 医生：实体瘤具有更高的免疫抑制效应，同时如何将CAR-T运输到实体瘤中也是一个挑战。目前实际上中国在CAR-T的研究中处于领先地位，比如针对多发性骨髓瘤的CAR-T研究预计将通过FDA的审批。此外，CAR-T治疗以外的其他类型的细胞疗法对实体瘤可能具有更好的效果。

4. 新冠疫情期间，新冠疫苗接种与肿瘤治疗尤其是免疫治疗的进行应该如何平衡？

Yi Lin 医生：新冠疫苗接种之后的肿瘤治疗决策，目前仍需要更多数据来支持，以寻求更合理的治疗决策。对于接受CAR-T治疗的患者，目前的建议是仍然可以接种新冠疫苗，但不要在开始淋巴细胞去除化疗的2周内接种。尽管目前还没有数据支持，当前建议是在完成CAR-T治疗后，患者最早可以在完成输注3个月后接种新冠疫苗和流感疫苗，并且接种完整的系列疫苗，对于接受了干细胞移植的患者也是一样。

5. 在妙佑医疗国际（Mayo Clinic），主要研究者（PI）和统计学专家是如何协作的？

Sumithra J. Mandrekar 博士：妙佑医疗国际（Mayo Clinic）有一个统计和数据管理中心，研究者在统计学设计和数据收集管理上都有紧密合作。统计学专家会按照疾病领域进行分组，每个疾病领域都有一个核心的统计学专家小组，来参与相应疾病领域的临床试验。

6. 新冠流行已成为常态，Alliance项目或者Mayo Clinic有没有关于临床试验中新冠疫苗接种的指导意见？

Sumithra J. Mandrekar 博士：疫苗接种取决于具体的研究，妙佑医疗国际（Mayo Clinic）有一个中心数据库，记录了与新冠相关的疫苗接种、偏差、患者退出等信息。妙佑医疗国际（Mayo Clinic）没有强制提出任何与新冠管理相关的特定事项，而是由各个院区和各个研究方案决定，但会系统性收集关于新冠的信息。

课程预告

10月23日，研究型人才培训计划将会邀请妙佑医疗国际（Mayo Clinic）阿尔茨海默病研究Cora Kanow 教授、阿尔茨海默病研究中心主任Ronald Petersen医生，放射肿瘤科主任医师Jann Sarkaria医生，胸部肿瘤专家、个体化医学中心癌症精准治疗小组联合主任Aaron Mansfield医生，与中国神经科和胸科肿瘤学者共同探讨神经科及胸科领域的前沿研究方法及案例，期待您的参与。咨询电话：400-000-1885。

研究型医院人才培养计划，旨在与世界顶尖的医学专家和科研专家建立充分交流的基础上，在中国，建立系统化的研究型医院人才培养体系，培养临床+科研的复合型人才，为中国医院顺利完成从临床型医院向临床研究型医院的转型储备人才。从而，使临床研究与临床实践能更紧密地结合，提高临床研究的总体质量，建立创新疗法的孵化机制，并促进高质量的临床研究成果向临床实践转化。

研究型医院人才培训计划由妙佑医疗国际（Mayo Clinic）进行课程设计和安排授课老师，由君佑医疗科创研究院在中国落地实施。君佑医疗科创研究院由国内领先的研究型医院管理机构苏州君佑医院管理公司与妙佑医疗国际（Mayo Clinic）在华合资公司惠每医疗联合发起成立的一家致力将临床医学与科研创新紧密结合的学术组织，致力于联合中国各大医学院校、学术组织、各研究型医院，建立将临床医学与科研创新紧密结合的合作平台。

交叉网络会议：2021妙佑医疗国际(Mayo Clinic)医疗峰会预告

放眼未来，智慧医疗如何更好地从理念走向应用，赋能医生，服务患者？精准医学在血液肿瘤和实体瘤的治疗中还将有哪些突破和进展？或许在这里，你可以找到新的启示和答案——2021妙佑医疗国际(Mayo Clinic)医疗峰会暨第三届高博医学论坛/2021 HCare上海生命科学产业峰会将于10月9日-10日举办并开启同步直播，呈现最前沿的医疗实践创新成果，传播医学科研价值，分享临床经验，打造多学科多领域交流平台。请扫描以下二维码报名，咨询电话：400-000-1885。